Je spôsobená mutáciou génu NF1. Tento gén má schopnosť rýchlej mutácie, čo môže byť spôsobené jeho pozoruhodnou veľkosťou. Tá môže viesť k väčšej pravdepodobnosti vzniku náhodnej chyby počas bunkového rastu.

Gén NF1 reguluje produkciu proteínu známeho ako neurofibromín, ktorý zabraňuje vzniku nádorov. Mutácie tohto génu vedú k produkcii nefunkčného typu neurofibromínu alebo k jeho zníženej produkcii. Nastáva porucha regulácie bunkového rastu a delenia, v dôsledku čoho môžu vznikať zhubné a nezhubné tumory, ale aj rôzne výrastky a defekty.

V súčasnosti je identifikovaných niekoľko mutácií génu NF1. 50 % postihnutí je spôsobených prenosom zmutovaného génu NF1 z rodičov na deti a keďže NF1 nevynecháva generácie, predstavuje vysoké riziko. Ide o autozomálne dominantnú dedičnosť, takže sa týka génov umiestnených na nepohlavných chromozómoch.

Tieto získavame v páre, jeden od otca a jeden od matky. Na vysokú pravdepodobnosť vzniku ochorenia u potomka teda stačí, aby mal poškodený gén iba jeden z rodičov. Ak je známy výskyt neurofibromatózy v úzkom príbuzenstve, a teda riziko výskytu ochorenia je zvýšené, existuje možnosť vykonať prenatálne a predimplantačné genetické testy, ktoré v spojitosti s umelým oplodnením minimalizujú riziko prenosu ochorenia na deti. 50% prípadov je spôsobený tzv. de novo mutáciami NF1, čiže novou mutáciou, keď je jedinec postihnutý bez toho, aby sa postihnutie vyskytlo v rodine. Prenatálna diagnostika sa vykonáva na základe genetických testov plodu, avšak týmto spôsobom nie je možné predpokladať vážnosť ochorenia. Prejavy neurofibromatózy sú jedinečné u každej osoby, 25% má ľahký priebeh, 50% stredne ťažký a 25% ťažký. NF1 je ochorenie, ktoré postihuje rovnako mužov ako ženy.